مدافعان حرم حضرت زینب (س) یا مدافعان حرم اهل بیت، گروه‌هایی که عمدتا پس از تخریب مقبره حجر بن عدی توسط گروه‌های تکفیری ـ. تروریستی و تهدید این گروه‌ها مبنی بر حمله به حرم حضرت زینب (س)، با هدف مقابله با داعش و دیگر گروه‌های مهاجم و جلوگیری از پیشروی آنها، به سوریه رفتند. عبارت مدافعان حرم، از اوایل ۱۳۹۲ش وارد ادبیات اجتماعی در ایران شد.​​​​​​​

مدافعان حرم در واکنش به حمله گروه‌های تندرو تکفیری به سمت حرم حضرت زینب (س) شکل گرفت.  ۱۰ اردیبهشت ۱۳۹۲ش، گروه تروریستی تکفیری جبهه النصره شاخه القاعده در سوریه، علاوه بر نبش قبر حجر بن عدی، تهدید به تکرار این اقدام در حرم حضرت زینب (س) کرد. سید حسن نصرالله، در اولین واکنش‌ها، ضمن آنکه حمله به حرم حضرت زینب را دارای پیامد‌های بسیار خطرناک دانست، از کسانی سخن گفت که در حال دفاع از حرم حضرت زینب هستند و در این راه به شهادت‌ می‌رسند.

پیش از نبش قبر حجر بن عدی، در۳ شهریور ۱۳۹۱ش،  مزار محسن بن حسین (ع) در منطقه المشهد حلب در سوریه، مورد حمله نیرو‌های مخالف دولت سوریه قرار گرفت و پس از آن بود که گروه‌هایی برای جلوگیری از تکرار این اقدام درباره حرم سکینه دختر امام حسین (ع)، اقدام به دفاع از آن کردند. تشکیل تیپ ابوالفضل العباس در عراق، و اعزام به سوریه برای دفاع از حرم حضرت زینب (س) هم اقدامی بود که در بهمن ۱۳۹۱ رخ داد، اما استفاده از عبارت «مدافعان حرم»، اواخر اردیبهشت ۱۳۹۲ش در رسانه‌های ایرانی و فارسی‌زبان رایج شد.
به تدریج، پایگاه‌های اینترنتی مختلف و برخی نهاد‌های رسمی و غیررسمی، برای ثبت‌نام از علاقمندان به حضور در سوریه و دفاع از حرم‌های اهل بیت، تشکیل شد. اولین همایش با عنوان «مدافعان حرم»، ۲۱ اردیبهشت ۱۳۹۲ از سوی «کنگره بین المللی امام علی النقی (ع)» و با هدف «اعلام محکومیت جنایات فوق و اعلام آمادگی برای دفاع از حرم حضرت زینب (س)» برگزار شد.
برخی منابع، از حضور ده هزار نفری مردم در این همایش خبر دادند. همایش‌ها و برنامه‌های مختلفی با عنوان «مدافعان حرم» در نقاط مختلف ایران برگزار شده است. در این تجمعات، علاوه بر اجرای برنامه‌های مختلف، ثبت‌نام از نیرو‌های داوطلب برای اعزام به سوریه انجام شده است. با این حال، اما هیچگاه شیوه‌ای رسمی برای ثبت‌نام اعلام نشده و دست‌کم در یک مورد، یک پایگاه اینترنتی که با هدف ثبت‌نام از داوطلبان راه‌اندازی شد و بر اساس اعلام مدیران آن، مورد استقبال فراوان قرار گرفت در ایران مسدود شد.​​​​​​​